事先声明：仅从恒瑞医药年报摘要里pipline的视角说说个人对于恒瑞的看法。闲聊观点，绝不构成投资建议。

个人才疏学浅，确实百无一用，但是当局者迷，而个人作为并不用经营企业，没有财务包袱，没有看走眼舍不得沉没成本而一错再错尴尬的身份，未必不能发挥旁观者清的优势。不喜请绕行。

更何况，所谓“观点”均是主观“偏见”，就因为是偏见还不让人说话了？

正文开始之前你先笑笑你别着急

HER2小分子抑制剂吡咯替尼的适应症里，好像有很奇怪的东西乱入了，呃......

是我才疏学浅落下什么前沿知识了？还是本小编觉得写恒瑞年报的小编应该下岗了？毕竟这是上市公司的年报啊......醒一醒啊，阿瑞！

一、抄底你先别着急，可能还有待爆的雷

1、雷1——PD-L1/TGFβ

作为恒瑞优选的优等生德国默克和GSK的作业，默克四个III期连续阴性结果，让GSK都收回了激动的心、颤抖的手终止了和默克的合作。

TGFβ的作用本身就很复杂，并且还有两面性；结合某些细胞有促肿瘤作用，结合某些细胞有抑制肿瘤作用。叠加动物模型和人体还有很大的差异（人体内的反馈机制和特殊的TME更为复杂）TGFβ实属于研发里难做的题。

但是我并不认为这个靶点是注定失败的，因为既往有研究表明，GSK所选择的双抗结构，FC段尾端连接两个TGFβ受体trap对Fc段的效应是有影响的，所以或许同样的靶点换一种双抗结构，调整TGFβ和PD-L1的亲和力，再搭配合理的Fc效应，没准还能逆袭。

但是作为擅长模仿不擅长基础研究的国内企业，恐怕更大的概率是重复GSK的故事，旧船票可能登不上胜利的新船。是惊喜还是惊吓等恒瑞做一个国际多中心III期临床再说吧。

但是借着这个靶点想说一点个人观点——研发不是炫技，要做简单的题。

举个例子，今年AACR上的偏向性IL-2宣告爆雷，但是国内还是有一众厂家早就介入了这个靶点。

先说说IL-2单靶点本身的特点：低剂量优先激活Treg细胞，发挥抑制肿瘤免疫的效果（所以风湿科用它来抑制免疫）；高剂量激活CD8+性T细胞和NK细胞，但是治疗窗口太窄，剂量一高就一大堆外周副作用。

所以既往的开发思路都是偏向性IL-2，激活IL-2Rβγ不激动IL-2Rα，我们看看信达是如何开发这个靶点的：

早期，信达选择了与主流选择相似的做法，IL2偏向性抗体，对抗体进行与IL2Rα结合的部位岩藻糖修饰，减少与IL2Rα的亲和力（不激活Treg，优先激活CD8+Tcell和NK）

但是信达确实像个男人——像个男人一样善变。信达开发的PD-L1/IL-2双抗，貌似是唯一一家保留了与IL2Rα的亲和力，有点迷。（还是个谜一样的男人......）

经过高人提示，推测可能的因素是，IL2发挥作用的剂量为ug，而PD-L1发挥作用剂量为mg，甚至应该说是g（你回忆下T药I药单次使用剂量分别是mg/mg）

所以为了兼顾两者使用剂量上巨大的差异不得不大幅提高PD-L1的亲和力，降低IL2的亲和力，于是乎岩藻糖修饰也就没有必要了，裸IL-2R抗体就足以，可能IL2Rα的亲和力就给保留了......然后还让PD-L1把IL2拖进肿瘤微环境发挥作用......

不解释了，似乎也没有圆过来，但是可以看到的是IL2本身就很复杂，叠加双抗还要兼顾PD-L1，这道难题非但没有简化，还更复杂了。

但是作为目前我了解到的独树一帜的IL2，或许这个产品成了判断信达国清院实力的指标（信达国清院相当于信达内部专门负责基础研究的机构）

还有一个观点：双抗应该是帮助药厂实现治疗疾病的手段而不是目标，但是现在有点以双抗为炫技手段，为双抗而强行双抗，万靶点皆可绑起来双抗的感觉......

也不是硬要拉一方压另一方，但是从研发思路上讲，我个人更认可君实的策略：

IL2和IL21都引进自国外一家biotech，而且都是单抗。另外就是IL21个人觉得虽然基础研究的少，但是目前来看作用比较简单（没有两面性），研发思路就是单纯的抗体抑制剂。需要临床验证的就是排除TME未知的对于IL21的反馈调节机制。

而信达关于IL21选择了PD-L1/IL2/IL21三抗........复杂，太复杂，老夫不懂了。收回奔放的思路咱们继续聊阿瑞：

2、雷2——法米替尼+卡瑞丽珠

小编推测，法米替尼大概率是仑伐替尼“类似物”，所以恒瑞的开发策略也是沿袭可乐组合的思路：法米替尼+卡瑞利珠单抗包至一切（肿瘤）。但是可乐组合肺癌已经炸了其他适应症炸雷的风险也大幅提高，至于阿瑞.......祝好，是小编唯一能说的。

3、雷三：达尔西利乳腺癌辅助适应症

我真不是诅咒，但是站在对患者负责的角度讲，达尔西利毕竟是参考了哌柏西利分子式设计的产品，哌柏西利辅助适应症不甘心的辉瑞已经炸了两次雷了（参考此处，以及此处）

假如唯独恒瑞在国内做一个成功的三期，这背后的原因交给读者猜测把，我真不知道除了骂娘该如何评价了。

4、雷4——PI3K那个不认识的印刷体希腊“治母”

了解最近的ODAC会议的读者应该知道，虽然FDA并没有对所有的PI3k产品判处“死刑”，但是关闭了单臂试验加速审核的大门，终点也强制要求OS，也让此类产品的副作用和审批被更谨慎的看待。

简单点说话的方式简单点：

作为BD常走眼的阿瑞，买的默默无闻的璎黎（大爷的！差点就放弃打这俩字，恨不得直接打“yingli”制药）的PI3k抑制剂到底靠谱不靠谱，是不是恒瑞的又一次“YY”。为什么用“又”呢？

5、雷5——国际临研风险大、负担重

客观地说恒瑞的海外研发，均属于me-too研发（好像是废话），那么其中一个风险就是这些既往成熟的领域如果有突破性的产品降维打击，那么即使III期临床成功，在海外也没有意义。

另外既然是me-too性质的研发，就只能进行FDA的“常规审核”，就需要老老实实的III期临床，这个负担着实有点重。

突然觉得“雷神公司”，阿，不！恒瑞医药有种天雷滚滚的赶脚！

二、个人的一点拙见，看不上的请无视

1、视线放到海外

纵览恒瑞本次年报公布的pipline可以说阿帕替尼/卡瑞丽珠/法米替尼都将研发重心放在了肝癌和食管癌。这点既对也不对。

对的地方当然是中国是世界第一大肝癌负担大国，无可厚非。不对的地方反映出的问题是，恒瑞还是聚焦在国内的市场，而没有将视野放诸世界。

希望恒瑞加油吧，早日挣外汇。

2、免疫检查点或许应该以PD-L1为重点了，开始向更早期的辅助治疗倾斜

此次恒瑞年报透露的研发方向和我既往了解的不太一样，印象中卡瑞利珠单抗和法米替尼的组合头对头K药用于NSCLC在美国是有计划开临床的。

我个人认为选择肝癌是没毛病的，毕竟肝癌在美国属于少见病，FDA为了鼓励药厂开发肝癌适应症往往是会给予“孤儿药”zc，或许卡瑞丽珠单抗的脱靶效应可以选择性“无视”。

但是，即使十分幸运卡瑞丽珠联合一个抗血管生成的法米替尼能够大幅降低副作用，能够取得一个阳性结果，能够头对头战胜K药单药，作为批药千老妖的FDA能无视其脱靶效应吗？再次祝好！

所以海外还不如选择看起来更靠谱的PD-L1做重点的开发。另外辅助适应症方面，恒瑞也全面落后，辅助适应症毕竟用药更多，从商业逻辑上讲也是该提上开发日程了。

3、应该选择有国际视野、国际开发水平的接班人了

让俩老头歇歇吧，飘总和张连山二位加起来也是一百多岁的人了，理解他们临危受命的担当，但是面对集采还有未来的DRGs/DIP支付，以及不得不出海挣外汇的问题，实属老革命碰上了新问题。

二人在恒瑞还是个做红药水小破厂时代勇于选择看起来更难的fast-follow，证明了二人卓越的战略眼光，但是二人成功的路径毕竟是fast-follow和有中国特色的销售模式，人往往是有对既往成功路径的依赖的（实际上恒瑞BD依匹木类似物，CD20这样的成熟靶点，已经显示了一定的"路径依赖"）

或许面对越来越严苛的zc逼仄和出海抢滩登陆的难题并不属于二人的能力圈，反而应该交给有国际视野的继承者。

三、恒瑞的死空头，非也

小编之前的文章就提过，你我皆凡人谁能不生病。未来想要用得上，用得起真正治病的好药，大概率还是要指望国内药企的，因而我是中国创新药的被动死多头。对于恒瑞实属恨铁不成钢。毕竟从根红苗正上来说，恒瑞医药中国的更纯粹。所以也说说恒瑞的优点：

1、开始有一定技术的积累

据了解，卡瑞丽珠单抗之所以会脱靶，多少有点历史的无奈的赶脚。

当年恒瑞选择开发PD1，却连个自己的抗体开发平台都没有，只好找了某第三方CXO公司（还不太靠谱，眼光不好使是老毛病，笑）开发了卡瑞丽珠单抗。

不知道是恒瑞当时技术太落后，还是着急开发进度，甚至都没有做自己独立的筛选（或者水平问题没筛选出来），就把卡瑞丽珠推上了临床。以至于尴尬到让海外研究机构找到了毛细血管增生的根源——脱靶，激活了VEGFR2。还遭到了Incyte的“退货”

而当下中国制药业做个抗体已经问题不大，恒瑞甚至是中国ADC领域申报产品数最多的“玩家”，还建立起来了自家的双抗平台“Hot-Ig”。（但是上述两个平台的细节小编都不清楚，性能如何不敢妄下评论）

总之恒瑞终究算是展示出了一点技术立身，技术立命的靠谱的模样。

2、家底厚对二级市场相对友好

恒瑞的账上毕竟躺着多亿人民币的现金，这点嘛，依旧是既对也不对。

对的地方是，恒瑞相比许多企业分红还算厚道，也算是对二级市场友好，此外就算研发失败烧的是自己的钱，对比烧投资者的钱还是做人要厚道的。

为啥又说不对呢，看欧美企业即使是默沙东基本上都是“负债经营”，这确实有美国借贷利率低，不借白不借的中美银行利率差异。

但另一方面欧美bigpharm为了保证全天候的竞争力，钱基本上是要么研发，要么买买买扩充管线流动着的。恒瑞留着大量的现金反而有点——尴尬

为啥又说相对友好呢？恒瑞的开放程度还不够！

一来研发日PPT没有例行放到公司